Evidencia Farmacológica

Los estudios con fármacos hipolipemiantes habitualmente se dividen en ensayos de prevención primaria y secundaria, pero últimamente se han publicado varios estudios que mezclan ambos tipos de prevención.

1. Estudios Prevención Primaria: LRC (LRCP, 1984; LRCP, 1984a), HHS (Frick, 1987), WOSCOPS (Shepherd, 1995), AFCAPS/TexCAPS (Downs, 1998), ASCOT-LLA (Sever, 2003).

2. Estudios Prevención Secundaria: 4S (4S Group, 1994), CARE (Sacks, 1996), LIPID (LIPID Study Group, 1998), VAHIT (Rubins, 1999), LIPS (Serruys, 2002) y BIP (BIP Study Group, 2000)

3. Estudios mixtos: HPS (HPS Collaborative Group, 2002), PROSPER (Shepherd, 2002) YALLHATLLT (ALLHAT, 2002).

La edad media de los pacientes incluidos en los estudios de prevención primaria está entre los 47 y 63 años, y la mayoría son varones. La colesterolemia total oscila entre los 201 y 277 mg/dl y el cLDL entre los 126 y 197 mg/dl. Las estatinas reducen el cLDL en más de un 25% y las resinas y fibratos en torno al 10%.

Todos los estudios de prevención primaria muestran una reducción estadísticamente significativa del número de infartos; mientras que sólo el estudio ASCOT obtiene una reducción estadísticamente significativa de los ictus. La disminución de la mortalidad total no se ha demostrado en prevención primaria, pero sí el descenso de la mortalidad coronaria en un meta-análisis (Pignone et al., 2000).

El beneficio absoluto se ha estimado a los 10 años para hacer comparables los distintos estudios que tienen diferente tiempo de seguimiento.

La prevención secundaria cardiovascular, en tanto, se dirige a los pacientes con una enfermedad coronaria establecida u otra enfermedad aterosclerótica (enfermedad cerebrovascular o arteriopatía periférica) y pretende evitar la aparición de nuevos casos de enfermedad en las personas que ya han sufrido un episodio cardiovascular.

El porcentaje de pacientes con cardiopatía isquémica varía desde un 100% hasta un 14,2% del estudio PROSPER, trabajo específicamente diseñado para ancianos. Estos estudios incluyen personas con un amplio rango de edad, desde los 18 hasta los 80 años, y un mayor porcentaje de mujeres y diabéticos que en los estudios de prevención. primaria. El Col-Total y el C-LDL del grupo control fluctúa entre los 177 y 113 mg/dl respectivamente del estudio VAHIT y los 260 y 188 mg/dl del 4S; el VAHIT es, además, el que tiene el cHDL más bajo.

Los fármacos hipolipemiantes en prevención secundaria han demostrado su eficacia en la reducción del número de infartos de miocardio (todos los estudios excepto en el BIP, LIPS y ALLHAT-LLT), ictus (4S, CARE, LIPID y HPS), mortalidad coronaria (4S, LIPID, HPS y PROSPER) y mortalidad total (4S, LIPID y HPS). El NNT para evitar un infarto es inferior a 20, el de ictus entre 36 y 78, el de mortalidad coronaria entre 15 y 43 y el de mortalidad total entre 16 y 29, considerando los estudios con reducción estadísticamente significativa. El riesgo de infarto de miocardio estimado a los 10 años en el grupo control es siempre superior al 15%. Hasta la aparición del HPS, la evidencia que existía respecto a la reducción del colesterol se basaba en el análisis de subgrupos de diabéticos de los tres ensayos clínicos de prevención secundaria (4S Group, 1994; Sacks et al., 1996; LIPID Study Group, 1998).

El HPS ha demostrado que se pueden reducir los episodios de ictus y de cardiopatía isquémica administrando 40 mg/día de simvastatina.

Estudios mas recientes como el TNT (Atorvastatina 10 vs Atorvastatina 80) confirman el beneficio del uso de las estatinas, aunque se demuestra que a dosis mayores se obtendrían mejores resultados. El TNT fue un estudio randomizado, doble ciego. Se incluyeron 10.001 pacientes entre 35-75 años, con enfermedad coronaria estable y valores de LDL < 130 y TG < 600. El seguimiento fue realizado a 4.9 años. Los resultados obtenidos mostraron un LDL promedio de 101 mg/dl con Atorvastatina 10 y LDL de 77 mg/dl con Atorvastatina 80.

Reforzando entonces el concepto de "intensidad de tratamiento", en el estudio PROVE IT TIMI 22, se compararon los efectos de un tratamiento hipolipemiante intensivo con atorvastatina 80 mg versus un tratamiento hipolipemiante convencional (pravastatina 40 mg) en 4162 pacientes post-síndrome isquémico agudo (IAM o angina inestable), efectuándose un seguimiento de 2 años de duración. Los niveles basales de C-LDL fueron similares en ambos grupos, pero al final del período de seguimiento los pacientes del grupo atorvastatina (n=2099) presentaban un nivel de C-LDL significativamente inferior respecto a los pacientes tratados con pravastatina (n=2063) (62 mg/dL versus 95 mg/dL, p < 0,001). La incidencia del punto final primario compuesto por la incidencia de muerte, IAM, angina inestable que requiere rehospitalización, revascularización, y ACV fue 26,3% en el grupo pravastatina y 22,4% en el grupo atorvastatina (RRR 16%, IC 95% 5-26%; p = 0,005). Se observó también una reducción en el punto final combinado compuesto por muerte, IAM o revascularización de urgencia (16,7% versus 12,9%, RRR 25%; p = 0,0004).

La conclusión de los investigadores del ensayo TIMI-22 es que en pacientes recientemente hospitalizados por síndromes isquémicos agudos (IAM o angina inestable) un regimen de tratamiento intensivo con estatinas reduce significativamente el riesgo de mortalidad y eventos cardíacos mayores respecto al regimen basado en dosis estándares de estatinas.

Respecto al uso de Fibratos, se hará mención a algunas de las conclusiones obtenidas a partir de los Grandes Estudios Clínicos que involucraron a esta segunda generación de fármacos:

Trial	País	(n)	Edad	Historia CHD	Droga
HHS(1987)	Finlandia	4081	47	Ninguna	Gemfibrozil
VA-HIT(1999)	USA	2531	64	Todos	Gemfibrozil
BIP 2000	Israel	3090	60	Todos	Bezafibrato
LEADER(2002)	Gran Bretaña	1568	68	45%	Bezafibrato
FIELD(2005)	Australia, Nueva Zelanda, Finlandia	9795	62	22%	Fenofibrato

1) El Estudio FIELD (el más reciente) brindó resultados menos favorables de lo esperado, en virtud de haber sido diseñado en base a trials previos que reforzaban el concepto de que el uso de fibratos era beneficioso para la reducción de eventos cardiovasculares en pacientes con sobrepeso, diabetes e insulino resistencia. Cerca de 10.000 individuos diabéticos (78% sin enfermedad cardiaca previa), fueron incluídos y asignados de manera aleatoria a recibir Fenofibrato 200/mg día o placebo. Inesperadamente, se verificó un aumento del riesgo en aproximadamente un 19%, como así también, un descenso no significativo en el número de Stroke.

2) Si bien los valores lipídicos se modificaron favorablemente en todos los Estudios, los reportes del HHS, VA-HIT y BIP que informan una reducción de eventos con el uso de fibratos en individuos con sobrepeso, diabetes y/o insulino resistencia, difieren SUSTANCIALMENTE de lo observado a través del Estudio FIELD. A favor de la intervención con Fenofibrato, en cambio, se observó una menor necesidad de revascularización en comparación con el uso de Gemfibrozil del VA-HIT.

Por lo expuesto, quedaría preguntarse si existe dentro de esta familia de drogas, una diferencia clara de acción y eficacia, tomando como referencia los resultados conocidos hasta la fecha. El Estudio ACCORD intentará reponder, al menos en parte, muchas de las preguntas que aún quedan sin respuestas.

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